Viele Tumorentitäten sind genetisch extrem heterogen und weisen z. B. viele unterschiedliche Mutationen auf. Diese genetischen Veränderungen, die bereits vorliegen oder im Erkrankungsverlauf erworben werden, können dazu führen, dass Medikamente schlecht oder auch besonders gut wirken. Im Forschungsschwerpunkt „Tumor-Heterogenität & Target-Identifikation“ sollen neue Angriffspunkte und neue diagnostische, therapeutische und präventive Strategien für genetisch komplexe Krebserkrankungen identifiziert werden.

Auf der Suche nach neuen Angriffspunkten in genetisch komplexen Tumoren

Die präklinische Krebsforschung wird in Würzburg seit vielen Jahren durch die Arbeiten von Prof. Dr. Martin Eilers und seinen Teams geprägt. International herausragend sichtbar sind die Arbeiten zur Aufklärung der Funktion von MYC-Onkoproteinen, der Aurora-A-Kinase und deren Abbau durch PROTAC sowie dem Ubiquitin-Proteasom-System als potenzieller Angriffspunkt für zielgerichtete neue Krebstherapien.

Krenz, B., Gebhardt-Wolf, A., Ade, C.P., Gaballa, A., Roehrig, F., Vendelova, E., Baluapuri, A., Eilers, U., Gallant, P., D’ Artista, L., Wiegering, A., Gasteiger, G., Rosenfeldt, M.T., Bauer, S., Zender, L., Wolf, E., Eilers, M. (2021) MYC- and MIZ1-dependent vesicular transport of double-strand RNA controls immune evasion in pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Research doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1677.

Cossa, G., Parua, P.K., Eilers, M. and Fisher, R.P. (2021) Protein phosphatases in the RNAPII transcription cycle: erasers, sculptors, gatekeepers and potential drug targets. Genes & Development. May 1, 2021; 35 (9-10).

Roeschert, I., Poon, E., Henssen, A.G., Dorado Garcia, H., Gatti, M., Giansanti, C., Jamin, Y., Ade, C.P., Gallant, P., Schülein-Völk, C., Beli, P., Richards, M., Rosenfeldt, M., Altmeyer, M., Anderson, J., Eggert, A., Dobbelstein, M., Bayliss, R., Chesler, L., Büchel, G., Eilers, M. (2021) Combined inhibition of Aurora-A and ATR kinase results in regression of MYCN-amplified neuroblastoma, Nature Cancer doi: 10.1038/s43018-020-00171-8

Endres, T., Solvie, D., Heidelberger, J., Andrioletti, V., Baluapuri, A., Ade, CP., Muhar, M., Eilers, U., Vos, SM., Cramer, P., Zuber, J., Beli, P., Popov, N., Wolf, E., Gallant, P., Eilers, M. (2021) Ubiquitylation of MYC couples transcription elongation with double-strand break repair at active promoters, Mol Cell 81(4):830-844.e13. doi: 10.1016/j.molcel.2020.12.035

Baluapuri, A., Wolf, E., Eilers, M. (2020) Target gene-independent functions of Myc oncoproteins. Nat Rev Mol Cell Biol.21(5):255-267 doi: 10.1038/ s41580-020-0215-2. [Epub ahead of print] Review

Cossa, G., Roeschert, I., Prinz, F., Baluapuri, A., R.S., V., Schülein-Völk, C., Chang, Y.-C., Ade, C. P., Mastrobuoni, G., Girard, C., Wortmann, L., Walz, S., Lührmann, R., Kempa, S., Kuster, B., Wolf, E., Mumberg, D., Eilers, M. (2020) Localized inhibition of protein phosphatase 1 by NUAK1 promotes spliceosome activity and reveals a MYC-sensitive feedback control of transcription. Mol Cell.77(6):1322-1339.e11. doi: 10.1016/ j.molcel.2020.01.008. [Epub ahead of print]

Schmidt, S., Gay, D., Uthe, F. W., Denk, S., Paauwe, M., Matthes, N., Diefenbacher, M. E., Bryson, S., Warrander, F. C., Erhard, F., Ade, C. P., Baluapuri, A., Walz, S., Jackstadt, R. F., Vlachogiannis, G., Valeri, N., Otto, C., Schülein-Völk, C., Maurus, K., Schmitz, W., Knight, J. R. P., Wolf, E., Strathdee, D., Schulze, A., Germer, C-T., Rosenwald, A., Sansom, O. J., Eilers, M., Wiegering, A. (2019) A MYC/GCN2/eIF2a negative feedback loop limits protein synthesis to prevent MYC-dependent apoptosis in colorectal cancer. Nature Cell Biology.21(11):1413-1424 doi:10.1038/ s41556-019-0408-0

Herold, S., Kalb, J., Buchel, G., Ade, C. P., Baluapuri, A., Xu, J., Koster, J., Solvie, D., Carstensen, A., Klotz, C., Rodewald, S., Schulein-Volk, C., Dobbelstein, M., Wolf, E., Molenaar, J., Versteeg, R., Walz, S., Eilers, M. (2019). Recruitment of BRCA1 limits MYCN-driven accumulation of stalled RNA Polymerase. Nature. 567(7749):545-549. doi: 10.1038/s41586-019-1030-9

Baluapuri, A., Hofstetter, J., Dudvarski Stankovic, N., Endres, T., Bhandare, P., Vos, S.M., Adhikari, B., Schwarz, J.D., Narain, A., Vogt, M., Wang, S.Y., Düster, R., Jung, L.A., Vanselow, J.T., Wiegering, A., Geyer, M., Maric, H.M., Gallant, P., Walz, S., Schlosser, A., Cramer, P., Eilers, M., Wolf, E. (2019) MYC recruits SPT5 to RNA polymerase II to promote processive transcription elongation. Mol Cell. 74(4):674-687.e11. doi:10.1016/j.molcel.2019.02.031.

Haikala,H., Anttila, J., Marques, E., Raatikainen, T., Ilander, M., Hakanen, H., Ala-Hongisto, H., Savelius, M., Balboa, D., von Eyss, B., Eskelinen, V., Munne, P., Nieminen, A., Otonkoski, T., Schüler, J., Laajala, T., Aittokallio, T., Sihto, H., Mattson, J., Heikkilä, P., Leidenius, M., Joensuu, H., Mustjoki, S., Kovanen, P., Eilers, M., Leverson, J., and Klefström, J. (2019) Pharmacological reactivation of MYC-dependent apoptosis induces susceptibility to anti-PD-1 immunotherapy Nat Commun 10: 620

Identifizierung systemischer Behandlungsstrategien durch die Analyse der metastatischen Organkolonisation (Sonderforschungsbereich Transregio 305)

Der Forschungsverbund SFB/TRR 305 (Universität Regensburg sowie Erlangen/Nürnberg) mit dem Titel „Striking a moving target: From mechanisms of metastatic organ colonisation to novel systemic therapies“ widmet sich der Frage, welche Mechanismen im Zeitfenster zwischen einer zunächst erfolgreichen Operation und dem Wiederauftreten der Krebserkrankung – der klinischen Latenzzeit – wirksam sind.

Unter der Leitung von Prof. Dr. Christoph Klein (Regensburg) und Prof. Dr. Thomas Brabletz (Erlangen) arbeiten 37 Wissenschaftler:innen mit dem Ziel, den Weg für innovative Therapieformen zu bereiten, welche die spätere Bildung von Metastasen im Körper von Krebspatient:innen verhindern sollen.

Etablierung eines umfassenden Längsschnitt-Profiling-Programms zur Bestimmung des Umwelteinflusses und der Prädisposition von genetisch komplexen soliden Tumoren durch den Einsatz von Flüssigbiopsien („Liquid Biopsy“) und OMICs-Plattformen

Ein breit angelegtes und umfassendes Programm zur longitudinalen Tumor-Charakterisierung unter Verwendung von Flüssigbiopsien und OMICs-Plattformen wird in Augsburg in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Rainer Claus umgesetzt. Im Fokus steht hierbei insbesondere auch die Interaktion von Exposition (Umwelteinflüsse) und Disposition (erbliche Veranlagung) bei genetisch komplexen soliden Tumoren.

  • Systematisches Flüssigbiopsie-Monitoring-Programm zur Therapiekontrolle (ALPS-Studie):
    Die NEORECT-Studie, eine Augsburger IIT, hat das Prinzip etabliert und starke Korrelationen zwischen den Ergebnissen der Flüssigbiopsie und dem Krankheitsverlauf bei kurativ behandelten Rektumkarzinomen aufgezeigt. Das Programm wurde nun in einer prospektiven klinischen Studie (ALPS) auf praktisch alle Arten von soliden Tumoren ausgeweitet, die am CCCA behandelt werden. Um einen umfassenden Datensatz zur Tumorheterogenität bei soliden Tumoren zu generieren, wird derzeit ein Matched-Autopsie-Programm eingerichtet, das das Flüssigbiopsie-Programm ergänzt.

Programm zur virusbasierten Gentherapie

Forschungsprogramm zur virusbasierten Gentherapie basierend auf Zielselektion mittels AAV-Bibliotheken:

Die Gruppe von Prof. Dr. Martin Trepel hat eine Technologie entwickelt, mit der AAV-Vektoren (Adeno-assoziierte Viren) für die Gentherapie gezielt auf den gewünschten Zelltyp ausgerichtet werden können. Dies wurde nun in die erste klinische Studie zu diesem Ansatz umgesetzt, für die Patient:innen mit Darm- und Nierenkrebs am CCCA rekrutiert wurden (AHOI-01-Studie, DRKS 00024608).

Weitere Informationen zum
Forschungsverbund SFB/TRR 305