Die herausragende Expertise der vier Standorte im Bereich Immuntherapie macht das CCC WERA zu einem Vorreiter in der Entwicklung und klinischen Umsetzung von innovativen T-Zell-basierten Therapien gegen Krebs.
Dabei ist CCC WERA auf die Entwicklung der folgenden neuen, immunmodulatorischen Komponenten spezialisiert:
Eine besondere Art von bispezifischen monoklonalen Antikörpern, sogenannte BiTEs (bispecific T-cell engager), wurde von Wissenschaftler:innen des CCC MF entwickelt und vom first-in-human (FIH)/ Phase I -Einsatz bis hin zur Zulassung (Blinatumomab, Blincyto®) gemeinsam mit dem Biotech-Unternehmen Micromet (heute AMGEN) weiterentwickelt. Blincyto® wird erfolgreich eingesetzt zur Behandlung der rezidivierten/refraktären akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-ALL) Erwachsener und Kinder sowie der minimal residual disease (MRD) positiven B-ALL.
Die Blockade von Immun-Checkpoints ist ein Durchbruch in der Behandlung von Krebserkrankungen, welcher zu einer deutlich erhöhten Gesamtüberlebensdauer von Patient:innen führen kann. Jedoch sind die Mechanismen, welche Krebszellen anwenden, um dem Immunsystem zu entkommen, so vielfältig, dass viele Patient:innen bisher nicht von Immuntherapien profitieren können. Aktuelle Forschungsergebnisse führen dies auf separate Wirkmechanismen von Immuninhibitoren zurück. Dadurch werden neue potentielle Immun-Checkpoints zu interessanten Targets für die Entwicklung neuer Therapien zur einzelnen oder kombinierten Anwendung gegen Krebs.
Ein Forschungsschwerpunkt am Leibniz-Institut für Immuntherapie (LIT) in Regensburg (vormals Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie) widmet sich der Entdeckung und Validierung neuer Immun-Checkpoints in Krebserkrankungen. Mithilfe von Hoch-Durchsatz RNAi Screening zur Identifizierung neuer Immune-Checkpoints in Melanoma, Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs wird systematisch das Genom nach neuen Targets für die Immuntherapie untersucht.
CARs und TRUCKS sind neuartige, zelluläre Arzneimittel, die auf gentechnologischen Veränderungen der Immunzellen des Patienten selbst beruhen. (CARs steht für Chimeric Antigen Receptor und TRUCK für T cells redirected for antigen-unrestricted cytokine-initiated killing).
Beide Arzneimittel werden für jeden einzelnen Patienten individuell hergestellt. Dazu werden bestimmte Immunzellen des Patienten aus dem Blut aufgereinigt und im Reinraum-Labor gentechnologisch so verändert, dass diese Immunzellen nun Krebszellen erkennen können. Dann werden die Immunzellen dem Patienten mittels einer Infusion zurückgegeben und bekämpfen anschließend die Krebszellen im Patienten.
CARs werden derzeit vor allem bei Leukämien und Lymphomen eingesetzt; TRUCKs sind eine Weiterentwicklung von CARs. Zusätzlich zum Erkennen und Töten von Krebszellen produzieren TRUCKs weitere Substanzen, um die Immunreaktion noch zu verstärken, was besonders bei soliden Tumoren Vorteile verspricht.
In Regensburg arbeitet die Arbeitsgruppe von Prof. Hinrich Abken in der Abteilung für Gen-Immuntherapie des Leibniz-Instituts für Immuntherapie (LIT) in Regensburg (vormals Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie) an grundlagenwissenschaftlichen Fragestellungen zum Mechanismus der CAR-vermittelten T-Zell-Aktivierung und an der anwendungsorientierten Entwicklung wesentlicher Komponenten im CAR-Design.
In Würzburg arbeitet die Arbeitsgruppe von Prof. Michael Hudecek in der Medizinischen Klinik II an der Optimierung des Designs von CARs mit dem Ziel, diesen neuen Therapieansatz auf weitere Tumorerkrankungen anzuwenden. Das EU-Projekt TRANSCAN-3 erforscht neue Schlüsselkomponenten im Tumormikromilieu beim Multiplen Myelom und kleinzelligem Lungenkarzinom sowie die Entwicklung modifizierter CAR-T-Zelltherapien.
Weitere Informationen zur Entwicklung der CAR-T-Zelltherapie aus Würzburg:
In Erlangen wird die klinische Entwicklung der CAR-T-Zelltherapie von Prof. Andreas Mackensen an der Medizinischen Klinik 5 vorangetrieben. Ein großes Verbundprojekt mit Beteiligung des Regensburger WERA Standortes hat die klinische Entwicklung und Prüfung von CARs (TRUCKs) bei soliden Tumoren zum Ziel.
In Augsburg erfolgt in der Arbeitsgruppe von PD Dr. Andreas Rank tiefes und longitudinales zelluläres Immunmonitoring während der Tumorbehandlung mit klassischen Zytostatika und zielgerichteten Therapien sowie Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Derzeit laufen prospektive Studien zu Dickdarm-, Nieren- und kleinzelligem Lungenkrebs. Eine weitere große Studie von Prof. Bruno Märkl unter Einbeziehung von Histologie analysiert die Mikroumgebung des Tumors mit Multiplex-Färbemethoden und Auswertung über neuronale Netzwerke.
Ein vielversprechendes therapeutisches Verfahren bei Krebserkrankungen ist die Impfung von Krebspatient:innen. Mit Hilfe Dendritischer Zellen wird dabei das Immunsystem aktiviert, um antigenspezifisch Tumorzellen abzutöten.
Würzburg hat aus der eigenen präklinischen Forschung heraus ein ambitioniertes Vakzinierungsprogramm mit Dendritischen Zellen für Kinder mit Hirntumoren entwickelt (klinische Phase I Studie NCT03879512).
Erlangen hat viele Jahre Erfahrung mit Vakzinierungen bei Tumoren der Haut (Melanomen) und Tumoren des Auges (Aderhautmelanomen). Im Rahmen von wissenschaftsinitiierten Studien (Phase I bis Phase III) wurden bisher über 300 Patient:innen behandelt. Die Beladung der Dendritischen Zellen erfolgt mit autologer Tumor-RNA (kodierend gegen Driver Mutationen und tumorassoziierte Antigene). Aktuell laufen an der Hautklinik eine Phase I Studie bei metastasiertem Aderhautmelanom (NCT04335890) und eine von der Hautklinik Erlangen initiierte multizentrische Phase III Studie bei Monosomie 3 positivem Aderhautmelanom nach Entfernung des Primärtumors (NCT01983748).
Im Sonderforschungsbereich Transregio 221 stehen bislang ungelöste Herausforderungen bei der Therapie von Leukämie- und Lymphompatient:innen durch Modulation der Transplantat-gegen-Wirt- und Transplantat-gegen-Leukämie-Immunreaktion nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation im Fokus. Dabei arbeiten Wissenschaftler:innen der Universitäten Regensburg, Erlangen und Würzburg sowie der dortigen Universitätsklinika unter Federführung des Regensburger Standortes zusammen. Ziel des SFB Transregio 221 ist es, die allogene Stammzelltransplantation sicherer und erfolgreicher zu machen, indem Krankheitsrückfälle vermieden und Transplantationskomplikationen vermindert werden.
In Augsburg werden unter der Leitung von Prof. Christoph Schmid sequentielle alloSCT-Konditionierungsschemata für myeloische Malignome mit hohem Risiko untersucht sowie Strategien zur Vorbeugung und Behandlung von Rückfällen nach der Transplantation, insbesondere der Einsatz von DLI, weiterentwickelt.
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